Descrizione: Natale si avvicina. Meredith, Cristina e George aiutano Alex a preparare l'esame di riparazione. La solidarietà degli amici verso Alex fa arrabbiare Izzie, che si sente tradita soprattutto da Meredith. Tuttavia sarà proprio lei a ricordarle lo spirito di solidarietà che anima le feste natalizie e a convincerla, finalmente, a partecipare al gruppo di sostegno per Alex. In ospedale il comportamento di un bambino che deve essere sottoposto a un trapianto di cuore porta Burke e Cristina a confrontarsi sulla spiritualità e a scoprire che, anche su questo argomento, le loro opinioni divergono sensibilmente. Adele, la moglie di Richard, pretende che il marito passi più tempo con lei e arriva a minacciarlo di prendere misure drastiche se le cose non dovessero cambiare. L'atmosfera natalizia sembra non aiutare il rapporto fra Addison e Derek, specialmente dopo che questi fa alla moglie un'importante rivelazione riguardo al suo rapporto con Meredith.